生物医学工程研究(生物医学工程研究生)

2020 年 11 月 19 日，第四届 EmTech China 全球新兴科技峰会于苏州市相城区召开。作为在全球享有盛誉，以权威见解深度解读全球科技趋势的盛会之一，《麻省理工科技评论》 的 EmTech 系列峰会已成为全球最具影响力的科技会议风向标。今年，EmTech China 2020 继续以技术与商业的结合为主线，数十位世界顶级科学家、海内外院士、商业领袖、科创精英将莅临现场，探讨新兴科技发展现状及其为人类社会带来的巨大影响。此外，《麻省理工科技评论》“50 家聪明公司” 2020 年榜单也在现场重磅发布。

图 | 季维智（来源：《麻省理工科技评论》）

会上，中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学研究院院长季维智发表了以《生物技术与生命科学》为主题的报告，以下为整理后的演讲实录：

非常荣幸能够参加《麻省理工科技评论》 EmTech 大会，这是我第二次参加 EmTech 峰会，正如主持人所说，《麻省理工科技评论》是一个促进科学技术和社会发展的平台，在中国的科技和社会发展上发挥了非常积极的作用。而苏州，特别是相城区对科技非常重视，最近几年，我曾来过苏州很多次，感觉苏州始终保持一种优雅的传统，给大家的印象非常深刻。

但是最近几年给我带来更为深刻印象的是苏州人民现代化的办事风气，所以我也希望苏州能把传统与现代相结合，创造一张苏州的新名片，并推广到全中国，以促进我们国家的现代化发展。做好科技改革，成为促进科技发展的排头兵；我也希望《麻省理工科技评论》旗下的 EmTech China 峰会能继续为促进世界科技发展做出更多、更美的贡献。

在此，我想为各位来宾分享我的报告：《生物技术与生命科学》。

生命健康是生命科学的核心问题，在生命发生和发育的过程中，健康与疾病问题始终紧紧围绕人类社会的发展。

大家都知道，我们整个人类社会的发展是一个与疾病长久相伴、共存与斗争的过程。中世纪时黑死病，也就是就是鼠疫爆发；第一次世界大战期间，爆发了西班牙流感，造成数千万人的死亡；2020 年，新冠肺炎在全球的肆虐也是说明了上面的观点，人类的健康需要发展生命科学相关的关键技术，而这项技术就是生物技术（Biotech）。

生物技术是什么？生物技术的简单概念就是对生物或生物成分进行改造，利用基因工程、细胞工程等技术来研究整个生命系统，去开发治疗疾病的有力工具。而在开发这些工具的过程中，我们的试验过程无法在人体上直接进行。第一，缘于伦理的限制；第二，实现的过程非常困难，即技术的限制。所以我们希望利用一种替代品实现上述过程，这种代替品就是实验动物。

根据统计，实验动物在生命科学的发展中做出了很大的贡献，全世界超过三分之二获得诺贝尔生理学或医学奖的研究，都是基于实验动物所取得的成果。

关于生物技术，本世纪有两个最有力的生物技术：一个是基因编辑；一个是干细胞。

同样的，在没有经过动物试验去验证安全性和有效性之前，如果将基因治疗和干细胞疗法直接应用于人类是不道德、也是没有把握的。所有的研究必须经过实验动物的检验，最理想实验动物就是猴子，因为猴子和人类的遗传背景太相似了，有 95% 以上的相似度，其他动物只有 85% 左右的相似度。所以在临床前，生物技术要进行安全性和有效性的评价，比较理想的动物就是非人灵长类。

大家都知道干细胞包括几个种类：胚胎干细胞、诱导性多功能干细胞（IPSC）。目前还有一种干细胞叫做间充质干细胞（MSC），从严格意义上来讲，间充质干细胞不属于干细胞，因为它主要在体内起到刺激内环境的作用，不像胚胎干细胞和诱导性多功能干细胞可以在体内完成再生和分化的过程，所以这三种干细胞还是有一定的区别。

干细胞得过两次诺贝尔奖，一次是 2007 年生理学或医学奖，颁发给这三位教授，他们建立了小鼠的胚胎干细胞模型，并在此基础上进行了相关的基因修饰。

第二次获奖是在 2012 年。2012 年有两个科学家获奖，一个就是 John Gurdon，另外一位是日本科学家 Shinya Yamanaka。John Gurdon 是最早把一个高度分化的细胞变成了全能的、像精子一样的细胞；而 Yamanaka 把一个高度分化的皮肤细胞变成了多能性干细胞，也就是 IPSC 诱导性多能干细胞。他们两个的贡献是颠覆了发育生物学的概念，把高度分化的细胞变成了多能性的细胞，因此获得了 2012 年诺贝尔奖。

从干细胞研究再到临床应用，还有三个关键的科学问题。第一，科学问题 —— 如何保持干细胞的多能性？多能性决定了干细胞具备能够分化成我所需要的器官、组织细胞的能力，以达到修复或者再生的目的。

第二，要实现大量的体外扩增。达到一定数量，干细胞才达到治疗目的，因此要保证细胞质量的稳定性，并具备批量生产的能力。

第三，干细胞的安全性和有效性。干细胞有很强的再生能力，被注入患者体内可能无限生长而诱发肿瘤，这就是它的不安全性。所以，在进行干细胞临床试验的时候，必须要进行临床前的安全评价。

那么如何鉴别干细胞是否具备多能性呢？目前有两个金标准。第一，干细胞必须形成嵌合体；第二，能实现生殖腺的传递转移，并且能够持续再生。过去的研究只在啮齿类动物体内实现了嵌合体和生殖腺的转移，同时，人类无法作为嵌合体试验的受试者，非人灵长类生物就成为了检验干细胞有多能性的模型。

2012 年，美国的科学家曾发表过一篇文章，他认为灵长类（包括人和猴子）的胚胎干细胞不具有多能性，因为它不能形成嵌合体，这使干细胞用于再生医学缺乏了理论支持。我们在 2015 年否定了美国科学家这个武断的结论，我们的研究证明了猴子的胚胎干细胞能够形成嵌合体，也就是说它具有多能性。这让干细胞成为再生医学应用的一个有力的理论基础，我认为，这项工作让干细胞应用奠定了理论基础。到目前为止，全世界干细胞的临床试验已经有 5000 多例。

获准的干细胞的药物已经有接近 20 例。即便如此，目前关于干细胞的几个科学问题仍然没有得到解决，第一，干细胞多能性维持的理论没有完全清楚；第二，规模化、批量生产的能力较弱，所以干细胞距离真正的临床应用还有一段路程要走。

另外一个重点技术就是今年获得诺贝尔化学奖的 CRISPR 基因编辑技术。基因编辑技术能够定向的编辑基因，从 2012 年 CRISPR 被发明出来到现在，它已经发展为生命科学领域的一个重要工具。

2013 年，Nature 对 CRISPR 发表一篇评论文章。文中提到了三个重要的观点，1）非人灵长类是复杂疾病的关键模型动物；2）基因编辑是否在能在灵长类动物中实现；3）文章认为美国和日本可能率先获得相关突破。

为什么要提这三个问题？因为过去有很多技术，像最早的转基因技术，在 1974 年发明出来以后，经过长达 27 年的漫长发展，在 2001 年才实现在非人灵长类动物体的基因编辑。因此，基因编辑技术能否在非人灵长类动物体内实现，是人类是否可以利用这一技术的关键指标。

西方学界认为这项技术肯定会是美国或者日本率先获得突破，但出乎他们的预料。2014 年，我们在猴子体内成功实现了基因编辑技术的应用，这次成功也让这项技术被 MIT 评为十大科技突破，Nature 杂志也认为这是当年最重要的科学事件之一。我想，正是因为有这样的基础，干细胞和基因编辑技术成为了全球生命科学的研究热点。让人类既可以利用基因编辑，也可以利用干细胞治疗疾病，还能通过基因的编辑实现新的器官或者组织的再生。

基因编辑技术第一次成功应用是治疗了一个白血病女孩儿，用别人的细胞并把它编辑以后，再重新注入女孩儿体内，让患者拥有克服自身白细胞的生长的能力。

接下来大家也可以看到基因编辑技术在农业，例如小麦等粮食上的改造，也产生出了很多新的品种。

还有一种应用 —— 器官移植。大家希望把猪的器官（尺寸大小和人类相似）用于器官移植。但猪体内含有特殊病毒。美国科学家利用基因编辑技术，把这个病毒敲掉，让猪的器官可以不携带上述病毒，这个病毒对猪无害的，但对人是致死的。

当然，基因编辑技术也取得了很大的进展，最早 CRISPR 只能把一段 DNA 敲除掉，后来发展到对碱基的编辑。基因都是由 4 个碱基组成的，碱基的编辑更准确，效率更高，只对单碱基进行操作就可以把一个基因修复。

我们实验室最近也编辑了这样一个基因叫做 HGPS，如果 A 碱基突变成 T 碱基的话，就会产生人类早衰的模型。

左边这个图，小孩子生下来就像一个老人，属于家族性的遗传早衰。我们在猴子体内进行了实验，把 A 碱基变成了 T 碱基之后，生下来的猴子也更为矮小、衰老。大家可以看到，这两只猴子的年龄相同，大的这只是正常的，小的这只不正常。它的反应非常迟钝，整个器官组织受到了损伤，一个月左右以后就 “牺牲” 了。利用这个模型，我们可以研究早衰疾病的机制。所有的复杂疾病，如果不把它的机制搞清楚，就没有办法找到它的有效治疗办法。所以说，基因编辑技术已经广泛地应用到疾病的基础研究上。

当然用今天的技术，我们人类还希望得到一些新的器官，这些器官是从猴或者猪体内再生，来治疗一些器官损伤所带来的疾病。器官的重构与再生有很多关键的科学问题 —— 对细胞功能性调控机制的理解，特别是对细胞谱系分化的理解。

在灵长类，着床后 7-30 天是胚胎发育的关键时期，这个时期如果胚胎发育不良，就会导致流产。这时的胚胎在子宫内基本无法被观察到，所以调控机制始终都是不清楚的，因此我们需要发明一个新的体系。我们构建了一个体外的 3D 培养体系，这个体系模仿了人的胚胎，进行 14 天的培养后得到了一个完整的胚胎结构，部分解决了发育时间在 7-10 天、14 天之前胚胎发育相关的几个重要的科学问题。这项研究今年也发表在 Nature 杂志上。

人的胚胎为什么只能进行 14 天前的研究？因为全世界有一个共识 —— 伦理的共识，认为 14 天以后的胚胎就产生了神经外胚层，神经胚胎是生命的证明。所以在一个生命上进行研究是不道德的，过去曾发生的基因编辑婴儿的事情在全世界的哗然和轩然大波，所以一定不能违背伦理原则。不能做 14 天以后的相关人胚胎研究。这时，非人灵长类就是很好的模型，我们就在猴子上把胚胎培育到 20 天，因此，较系统地解决了整个灵长类胚胎发育的重要科学问题，这些成果对人的疾病研究来说，是非常重要的参考。

我认为，新兴学科的交叉融合为生物医学研究提供广阔的发展空间，单单依靠生物学科学家是不能解决器官再生、再造和其他一系列的生命科学的基本问题，就像基因编辑技术是化学家发明的。所以学科交叉对于科学的发展至关重要。未来，物理学、化学都应该交叉到生命科学的重要科学问题上。

基因编辑和干细胞的技术，为一个新学科的发展奠定了很好的基础，就是合成生物学，它也为我们创造生命体带来了可能。

最后，我认为前沿生物技术对我们整个社会产生了很大的影响。例如，会在生命科学的基础理论、生物材料、化学以及一些交叉学科、转化医学、再生医学等方面都会产生长足的影响。生命科学的发展会突破、探索、改变人类的认知和发展，也会带来人口健康和社会的福祉，甚至对国家战略与世界的格局产生影响。当然，其中也会涉及到一些重要的社会问题，譬如伦理、生物安全、法律法规和公众议论的问题。

所以，我们需要长时间的努力，让人类社会更健康的向前发展。谢谢大家。